Ce résumé de publication d’un article novateur sur la cholangite sclérosante primitive (CSP) publié en 2024 dans le Journal of Hepatology est conçu pour communiquer des informations scientifiques importantes sur la CSP aux personnes les plus concernées, celles qui sont touchées par la CSP.
Un résumé à l’intention du grand public de l’article du Journal of Hepatology de 2024 sur la recherche novatrice sur la CSP provenant du laboratoire de la Dre Sonya MacParland, scientifique principale au Centre de transplantation Ajmera du University Health Network (UHN) et professeure au département de médecine de laboratoire et de pathobiologie et au département d’immunologie de l’Université de Toronto,
Cet article fait partie d’une série mettant en lumière les efforts de recherche sur la cholangite sclérosante primitive (CSP) au Canada et les scientifiques dévoués qui font progresser le domaine. Cette fois, nous nous concentrons sur les travaux récents menés par Dre Sonya MacParland, immunologue hépatique et scientifique à l’University Health Network, dont l’équipe construit l’une des cartes les plus détaillées du foie humain affecté par la CSP et du foie sain dans le but d’identifier les résultats générés par les différences entre le foie affecté par la CSP et le foie sain.
Dre Sonya MacParland est une immunologue et professeure aux départements d’immunologie, de médecine de laboratoire et de pathobiologie de l’Université de Toronto. Elle dirige également un programme de recherche au Centre de transplantation Ajmera au sein du University Health Network (UHN), qui vise à approfondir notre compréhension du foie.
Son intérêt pour le foie a commencé pendant ses études supérieures, lorsqu’elle a étudié la façon dont le foie réagit aux infections virales. Cet intérêt précoce s’est approfondi après son arrivée à l’Université de Toronto, où elle s’est mise en relation avec des chercheurs de la communauté des greffes et s’est de plus en plus intéressée à la biologie complexe du foie. À l’époque, même aussi récemment qu’en 2016, les scientifiques n’avaient toujours pas une image complète de tous les types de cellules qui composent le foie. La Dre MacParland a souligné l’un des défis clés : il est difficile de repérer des types cellulaires distincts dans un échantillon de tissu provenant d’un organe comme le foie, car différents types de cellules hépatiques peuvent être difficiles à isoler et à caractériser, et leurs fonctions dépendent de leur emplacement et de leurs interactions les unes avec les autres.
En 2018, le groupe de la Dre MacParland a publié la première caractérisation haute résolution de tous les types de cellules du foie humain sain en utilisant une technologie appelée séquençage d’ARN monocellulaire (voir ici). Le groupe a ensuite publié ses résultats indiquant qu’une deuxième technologie, appelée séquençage d’ARN mononucléaire, ajoutait des informations supplémentaires sur certains types de cellules du foie que la première technologie n’avait pas capturées; chacune des deux technologies haute résolution capture certains types de cellules mieux que l’autre (voir ici). Ces deux publications ont posé les bases de l’utilisation de ces technologies pour mieux comprendre quelles cellules et quels gènes sont exprimés différemment dans le foie atteint de cholangite sclérosante primitive (CSP) par rapport au foie sain.
Comprendre la CSP, cellule par cellule
L’un des défis dans le traitement de la CSP est que nous ne comprenons pas complètement quelles cellules sont impliquées dans la maladie ou comment elles changent au fil du temps. Pour y répondre, les membres de l’équipe de la Dre MacParland, dirigée par la Dre Tallulah Andrews et la Dre Diana Nakib, et leurs collaborateurs ont utilisé ces technologies de pointe pour examiner des dizaines de milliers de cellules individuelles provenant de foies sains et de foies atteints de CSP (voir la note de bas de page* ci-dessous sur la façon dont ces cellules sont obtenues). Leur approche comprenait les deux technologies (séquençage d’ARN monocellulaire et mononucléaire), ainsi que la transcriptomique spatiale, qui permet aux scientifiques de voir non seulement quelles cellules sont présentes, mais aussi où elles se trouvent dans le foie et ce qu’elles font (voir la note# ci-dessous pour plus de détails sur ces technologies). Les résultats de ce travail ont été publiés dans un article de recherche de 2024 intitulé « Caractérisation par transcriptomique monocellulaire, mononucléaire et spatiale du paysage immunologique dans le foie humain sain et atteint de CSP » (disponible ici). Le University Health Network a célébré la publication de ce travail novateur sur la CSP dans un communiqué de presse ici.
Principales découvertes de l’étude
- Le foie sain est plus complexe qu’on ne le pensait : L’équipe a élargi sa carte précédente du foie sain de 8 échantillons de tissus à 24 échantillons de tissus et a identifié 10 types distincts de macrophages, un type de cellule immunitaire qui joue un rôle important dans l’inflammation et la réparation.
- Les macrophages dans la CSP se comportent différemment : Le mot macrophage signifie littéralement « grand mangeur » car sa fonction principale est de détruire les envahisseurs étrangers et de patrouiller les tissus dans tout le corps. Dans la CSP, un type de macrophage habituellement impliqué dans la guérison était présent dans les zones cicatrisées du foie, mais il était moins réactif aux signaux de danger. Cela suggère que ces cellules immunitaires peuvent contribuer à l’inflammation chronique plutôt qu’à l’aider à se résoudre.
- Les hépatocytes commencent à ressembler à des cellules des canaux biliaires : Dans les zones cicatrisées du foie (fibrose), certaines cellules du foie (hépatocytes) ont commencé à agir et à ressembler à des cellules des canaux biliaires. Cette transformation peut être la tentative du foie de se réparer ou elle pourrait faire partie du processus de la maladie.
- Les cellules immunitaires se rassemblent dans le tissu cicatriciel : Lorsque le foie est blessé, il envoie un signal qui agit comme un aimant pour les cellules immunitaires, les attirant vers les zones endommagées. Grâce à la cartographie spatiale, l’équipe a vu non seulement quels macrophages étaient présents, mais aussi leur emplacement et comment ils sont disposés les uns par rapport aux autres dans le tissu. C’est important parce que l’emplacement d’une cellule peut grandement influencer son comportement et ses interactions avec les cellules voisines. Les lymphocytes T, les lymphocytes B et différents types de macrophages interagissaient dans ces zones, perpétuant potentiellement la maladie. Dans les zones saines du foie, sans cicatrice, il n’y avait pas beaucoup de ces cellules immunitaires inflammatoires. Au lieu de cela, l’équipe a trouvé beaucoup des cellules immunitaires résidentes du foie, qui étaient dans un état calme, aidant à l’entretien normal plutôt que de causer de l’inflammation
Pourquoi cela compte pour les patients
Cette étude donne aux scientifiques l’image la plus complète possible de l’apparence du foie atteint de CSP à l’échelle cellulaire et identifie des cellules immunitaires et des voies spécifiques qui pourraient être ciblées dans les traitements futurs. L’étude fournit également un atlas de données accessible gratuitement et publiquement, afin que les chercheurs du monde entier puissent s’appuyer sur ces résultats. Des ressources interactives en libre accès pour interagir avec les données transcriptomiques spatiales peuvent être trouvées ici. Cela signifie que dans une section du foie atteint de CSP, vous pouvez voir où les gènes et les cellules sont exprimés, c’est-à-dire où ils sont « activés » et activement utilisés par une cellule pour effectuer une tâche.
Peut-être plus important encore, ce travail a été rendu possible grâce à des collaborations interdisciplinaires entre des scientifiques, des chirurgiens transplanteurs, des patients, des bioinformaticiens et PSC Partners Seeking a Cure Canada. Plusieurs patients et représentants des patients ont aidé à guider l’étude, s’assurant que les questions posées étaient significatives pour les personnes vivant avec la cholangite sclérosante primitive (CSP). Des patients et représentants des patients, tels que Mary Vyas (cofondatrice et présidente de PSC Partners Canada), Rachel Gomel (conseil d’administration de PSC Partners Canada), Dre Katie Bingham (membre de la communauté de PSC Partners Canada) et Virve Aljas (communicatrice experte bénévole), ont été impliqués depuis le début de ce projet, aidant à établir les priorités, à examiner le matériel de l’étude, à interpréter les résultats et à façonner la manière dont les résultats sont partagés avec la communauté lors d’événements de transfert des connaissances et de conférences pour les patients.
À l’avenir
La recherche sur la cholangite sclérosante primitive (CSP) a souvent été retardée en raison de la rareté et de la complexité de la maladie. Mais avec ce nouvel atlas du foie, le domaine dispose d’une carte détaillée pour guider la recherche. Comme le souligne l’équipe de la Dre MacParland, ce n’est que le début; les études en cours et futures examineront les stades précoces de la maladie et la façon dont la CSP progresse au fil du temps, ainsi que l’interaction entre le foie et l’intestin dans la CSP-MII. L’espoir est qu’une meilleure compréhension mènera à de meilleurs soins et, finalement, de réelles options de traitement pour les personnes vivant avec la CSP.
Notes de bas de page
*Les cellules sont obtenues en traitant des foies sains et atteints de cholangite sclérosante primitive avec des enzymes qui décomposent les protéines qui maintiennent les cellules du foie ensemble – de cette façon, nous sommes en mesure de générer une soupe de cellules immunitaires et non immunitaires en suspension qui composent le foie.
Le séquençage d’ARN monocellulaire et le séquençage d’ARN mononucléaire sont des technologies qui permettent la caractérisation de l’expression des gènes de tous les gènes d’un génome, sous forme d’ARN, dans le cytoplasme et le noyau des cellules d’un échantillon, respectivement. Cela permet une compréhension très précise de la façon dont l’expression des gènes diffère entre les cellules d’un échantillon, mais aussi entre les échantillons et les types de maladies, comme foie sain et foie atteint de CSP. La transcriptomique spatiale est une couche supplémentaire qui permet d’identifier où ces cellules et ces gènes pourraient résider dans un tissu, fournissant plus d’informations sur les cellules qui pourraient interagir dans un tissu.
Rédaction : Diana Nakib avec le soutien de Mary Vyas et Rachel Gomel.
