Programme annuel de subventions de recherche de PSC Partners Canada

Demander une subvention de recherche

Dates pertinentes pour le cycle de subventions 2025-2026

Le 18 août 2025 : Début de la période de soumission des lettres d’intention (LOI)

Le 1er décembre 2025: Date limite de dépôt du formulaire LOI

Le 1er février 2026: Date limite de dépôt de la demande de subvention officielle

Février & mars 2026: Examen des demandes par le Comité consultatif scientifique/médical (SMAC) et le conseil d’administration de PSC Partners Canada

Avril ou mai 2026: Annonce des lauréats des subventions de PSC Partners Canada

PSC Partners Canada accorde des subventions pour financer la recherche qui répond à une question importante et nouvelle, fondamentale ou clinique liée à la cholangite sclérosante primitive (CSP). Les subventions sont accordées sur la base d’un processus d’examen compétitif des propositions de recherche. PSC Partners Canada participe à l’examen du Comité consultatif scientifique médical administré par PSC Partners Seeking a Cure, basé aux États-Unis.

Veuillez noter que les demandes doivent être soumises à PSC Partners Seeking a Cure aux États-Unis. Visitez le formulaire LOI pour commencer le processus de demande. Veuillez envoyer par courriel toute question concernant le processus de demande à [email protected]. Les demandes seront examinées pour le financement par les organisations américaines et canadiennes. Les candidats sont priés de ne soumettre qu’une seule demande.

Le Comité consultatif scientifique/médical examine toutes les propositions et formule des recommandations. Le conseil d’administration de PSC Partners Canada détermine si des subventions de recherche seront accordées par PSC Partners Canada. Pour plus d’informations sur l’admissibilité générale au programme de subventions et les FAQ, veuillez visiter la Demande de subvention de recherche chez PSC Partners Seeking a Cure (États-Unis).

Admissibilité au financement canadien

En plus de l’admissibilité générale au programme, l’admissibilité au financement canadien est basée sur la loi canadienne sur les organismes de bienfaisance.

Les chercheurs des hôpitaux et des universités canadiens sont admissibles.
Pour que les chercheurs d’institutions situées à l’extérieur du Canada soient admissibles, l’institution doit figurer sur cette liste des universités désignées situées à l’extérieur du Canada tenue à jour par l’Agence du revenu du Canada.

Veuillez noter que l’admissibilité au financement de l’organisation américaine PSC Partners Seeking a Cure n’est pas régie par ces contraintes; cela s’applique uniquement au financement au Canada.

Pleins feux sur les retombées de la recherche

En 2017, le Dr Yury V. Popov a reçu une subvention initiale de PSC Partners Canada pour étudier le cholangiocarcinome (CCA), un cancer mortel du foie et des voies biliaires lié à la cholangite sclérosante primitive (CSP). Avec des thérapies efficaces limitées et des taux de mortalité élevés chez les patients atteints de CCA associé à la CSP, son étude, « L’intégrine αvβ6 comme cible thérapeutique pour le cholangiocarcinome associé à la cholangite sclérosante primitive » visait à combler l’absence de modèles animaux fiables et d’approches thérapeutiques potentielles pour cette maladie difficile à traiter. Cette subvention initiale de deux ans a été suivie par des réalisations et un impact significatifs, notamment : le développement d’un nouveau modèle animal pour la CSP, l’identification des principaux facteurs de la CSP-CCA, l’analyse des tumeurs par IA, l’obtention de financement supplémentaire et une publication prestigieuse. Découvrez ici le récit complet des retombées de cette recherche.

Pleins feux sur les retombées : percées dans la recherche sur la CSP-CCA Télécharger

« Ce travail ne serait pas possible sans la reconnaissance de l’importance de ce travail et une subvention pilote de deux ans de PSC Partners Seeking a Cure Canada. »

Dr Popov

Historique du programme de subventions

En 2009, PSC Partners Seeking a Cure, basé aux États-Unis, a attribué ses premières subventions de recherche. Pour PSC Partners, ce fut une étape importante et un pas vers de nouveaux traitements et une éventuelle guérison. PSC Partners Canada s’est joint au programme de subventions en 2016. Depuis le début du programme, plus de 5 000 000 $ US ont été alloués à des projets de recherche prometteurs sur la CSP (en 2024). Le Rapport d’impact du programme de recherche 2024 fournit plus d’informations.

Nous remercions nos donateurs canadiens qui ont soutenu notre mission de lever des fonds pour la recherche sur les causes, les traitements et les remèdes pour la cholangite sclérosante primitive. Vos contributions ont rendu ces subventions possibles.

Toutes les propositions de recherche sont examinées annuellement par le Comité consultatif scientifique/médical (SMAC). Les détails des subventions financées par le Canada peuvent être trouvés dans la section Subventions de PSC Partners Canada ci-dessous.

Pour obtenir des informations sur d’autres programmes de recherche sur la CSP, tels que le registre des patients de PSC Partners et les essais cliniques au Canada, consultez notre page Recherche et information.

Subventions de PSC Partners Canada de 2016 à 2026

Subventions de recherche financées par PSC Partners Canada par ordre chronologique inverse.

Prix CASL PSC Partners Seeking a Cure Canada (Ce prix reconnaît le meilleur résumé sur la cholangite sclérosante primitive (CSP) présenté à la Réunion canadienne sur le foie.) Natassia Tan: Natassia Tan est l’une des chercheuses travaillant avec le programme sur les maladies auto-immunes et les maladies rares du foie à l’Hôpital général de Toronto. Son étude a exploré comment les enzymes hépatiques changent au fil du temps chez les patients atteints de CSP après une greffe de foie, en se concentrant particulièrement sur l’identification de prédicteurs biochimiques de la récurrence de la CSP.

Prix CASL PSC Partners Seeking a Cure Canada décerné à Soumita Ghosh, du Toronto General Health Research Institute à University Health Network. Titre du résumé : PARMI LES MALADIES AUTO-IMMUNES DU FOIE, LA CHOLANGITE SCLÉROSANTE PRIMITIVE PRÉSENTE DES PROFILS DE MÉTHYLATION DISTINCTS DE L’ADN CIRCULANT (Pour les travaux de Ghosh visant à développer un biomarqueur fondé sur l’apprentissage automatique intégrant les profils de méthylation de l’ADN libre circulant [cfDNA] et les variables cliniques afin de mieux comprendre la pathobiologie des maladies auto-immunes du foie.)
Élucidation des altérations de la structure et du fonctionnement du cerveau associées à la fatigue dans la cholangite sclérosante primitive. Chercheur principal : Mark Swain, MD, MSc, Université de Calgary. PRIX : 75 000 $ US (Subvention de démarrage standard). Résumé du projet: Les patients atteints de CSP éprouvent souvent des symptômes comme la fatigue, ce qui diminue considérablement leur qualité de vie. La fatigue associée à la CSP n’est pas améliorée par les traitements actuels de la maladie inflammatoire de l’intestin et est indépendante de la gravité de la maladie du foie. Ainsi, de nouvelles approches de traitement pour la fatigue liée à la CSP représentent un besoin médical non satisfait hautement pertinent pour les patients. Cependant, le développement de tels traitements nécessite une meilleure compréhension des causes des symptômes. Dans des études récentes chez des patients atteints de MII sans CSP, et chez des patients atteints d’une maladie du foie appelée cholangite biliaire primitive qui, comme la CSP, perturbe l’écoulement de la bile, nous avons montré à l’aide de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) qu’il y a des changements dans la taille de certaines des régions qui régulent le comportement, et la qualité de communication entre ces régions; ces changements étaient liés à des symptômes, y compris la fatigue. Nous suggérons que des changements cérébraux similaires entraînent le développement de symptômes associés à la CSP, comme la fatigue. Dans cette proposition, nous utiliserons des techniques avancées d’IRM pour déterminer l’impact de la CSP sur la structure et le fonctionnement du cerveau, et comment ces changements sont liés à la gravité de la fatigue et à l’activation du système immunitaire du corps. Cela aidera à identifier des cibles pour la thérapie afin d’atténuer la fatigue chez les patients atteints de CSP.

Mécanismes moléculaires régulant le stress oxydatif induit par les neutrophiles dans la cholangite sclérosante primitive (CSP). Chercheur principal : Nidhi Jalan-Sakrikar, Ph.D., Mayo Clinic. PRIX : 60 000 $ sur deux ans Résumé du projet : L’inflammation persistante dans la CSP peut entraîner des dommages au foie par cicatrisation qui conduit à la fibrose et à la cirrhose. Les neutrophiles sont les globules blancs les plus abondants chez les humains et sont reconnus comme les premières cellules à intervenir lors d’une inflammation aiguë. Dans des conditions normales, les neutrophiles contribuent à la réparation des tissus et à la résolution de l’inflammation. Cependant, dans les maladies chroniques, les neutrophiles infiltrés sont exposés à des conditions inflammatoires dans le tissu qui impactent leurs propriétés ce qui peut conduire à une fonction pro-résolution réduite entraînant des dommages aux tissus. Les cellules des canaux biliaires isolées de patients atteints de CSP présentaient un nombre accru de neutrophiles associés par rapport à celles de patients témoins non atteints de CSP. Dans ce projet, nous visons à étudier le mécanisme responsable de l’infiltration observée des neutrophiles. Nous prévoyons également d’examiner l’impact des neutrophiles infiltrés sur les cellules des canaux biliaires et comment l’association avec les cellules des canaux biliaires peut influencer les changements dans les neutrophiles. De plus, dans nos modèles animaux précliniques de CSP, nous emploierons une approche d’inhibiteur pharmacologique et d’anticorps neutralisant, interférant ainsi avec l’infiltration des neutrophiles pour étudier son potentiel thérapeutique dans la réduction de l’inflammation chronique du foie et de la fibrose.
Prix CASL PSC Partners Seeking a Cure Canada décerné à Audrey-Anne Laovoi de l’Université Laval pour le meilleur résumé sur la CSP présenté au Canadian Liver Meeting : La protectine DX améliore la réponse à l’acide obéticholique dans les cellules hépatiques. Auteurs : A.A. Lavoie, M. Verreault, J. Trottier, R. Maltais, J.Y. Sancéau, D. Poirier, A. Marette, O. Barbier.
Financement de recherche de PSC Partners Canada : pour soutenir un étudiant aux cycles supérieurs ou un chercheur postdoctoral travaillant sur la CSP et les maladies auto-immunes du foie; financement sur trois ans pour soutenir la recherche sur la cholangite sclérosante primitive (CSP) et les maladies auto-immunes du foie, sous la supervision du Dr Gideon Hirschfield, en collaboration avec la Dre Bettina Hansen, à University Hospital Network (Toronto Centre for Liver Disease) (financement de contrepartie accordé par UHN Foundation)

Prix CASL PSC Partners Seeking a Cure Canada à Diana Nakib de l’Université de Toronto : Examen des écosystèmes cellulaires modifiés sous-jacents à l’inflammation dans la cholangite sclérosante primitive (CSP)

Cibler la pathogenèse de la cholangite sclérosante primitive en utilisant un peptide bifonctionnel, GP119, dans le modèle de souris Mdr2-/- de CSP et de nouveaux organoïdes 3D de CSP dérivés de l’humain. Chercheuse principale : Heather Francis, PhD, FAASLD, Indiana University Cochercheur principal : Gianfranco Alpini, PhD Résumé: La CSP est caractérisée par une réaction ductulaire (expansion des canaux biliaires), une inflammation et une fibrose hépatique. Plusieurs modèles sont utilisés pour étudier la CSP, y compris des modèles animaux (souris Mdr2-/-) et des organoïdes hépatiques. Le développement de médicaments pour usage humain est essentiel pour offrir un soulagement des symptômes débilitants et de la progression de la maladie de la CSP. Le médicament GP119 est approuvé pour des études cliniques de phase 1 par Santé Canada et nos études sur le modèle de souris de CSP et sur les organoïdes de CSP dérivés de l’humain soutiendront l’utilisation du GP119 dans un éventuel essai clinique de phase 2 chez les patients atteints de CSP. Les expériences proposées utilisant des organoïdes 3D dérivés de l’humain nous permettront également d’examiner les effets du GP119 dans un microenvironnement hépatique avec un potentiel d’applicabilité en médecine personnalisée. MISE À JOUR: Janvier 2024: Résumé des progrès: Au cours de l’année écoulée, nous avons démontré à la fois dans le modèle de souris de lésion hépatique cholestatique et dans les organoïdes de CSP dérivés de l’humain que l’utilisation de GP119 réduit les phénotypes/caractéristiques de la CSP tels que la réaction ductulaire (augmentation de la réactivité des cholangiocytes) et la fibrose tissulaire hépatique. Ces résultats préliminaires sont prometteurs et nous continuerons à confirmer en évaluant les caractéristiques de la CSP chez les souris Mdr2-/- traitées avec GP119 ainsi que dans des organoïdes hépatiques composés de cellules provenant de foies explantés (témoin et CSP). Le Dr Alpini a pris sa retraite en septembre 2023; cependant, nous poursuivons ces études en collaboration avec le chirurgien de transplantation, le Dr Burcin Ekser et nous avons réalisé des progrès significatifs. Tous les animaux ont été traités avec GP119 et nous continuerons d’évaluer les caractéristiques de la CSP et poursuivrons nos études sur les organoïdes hépatiques.
Prix CASL PSC Partners Seeking a Cure Canada décerné à M. Ismail pour le meilleur résumé sur la cholangite sclérosante primitive présenté au Canadian Liver Meeting: STABILITÉ LONGITUDINALE DE L’ACTIVITÉ DE LA CHOLANGITE SCLÉROSANTE PRIMITIVE : UNE CIBLE THÉRAPEUTIQUE POUR DE NOUVEAUX TRAITEMENTS? Auteurs: M. Ismail, A. Gulamhusein, M. Cunningham, C. Plaginnakos, G. Hirschfield, B. Hansen, TCLD, UNIVERSITY OF TORONTO, Toronto, Canada

Subvention de recherche : Combler l’écart : évaluation par apprentissage automatique de la priorisation de la liste d’attente pour la transplantation du foie chez les patients atteints de cholangite sclérosante primitive Chercheuse principale : Mamatha Bhat, MD, PhD, University Health Network, Cochercheurs principaux : Wei Xu, PhD et Gideon Hirschfield, MB, BChir, FRCP, PhD Résumé: La cholangite sclérosante primitive (CSP) est une maladie chronique du foie qui peut entraîner une cirrhose et des complications compromettant la survie. Il n’existe aucun traitement éprouvé pour cette maladie et de nombreux patients finissent par nécessiter une transplantation du foie lorsque leur maladie progresse jusqu’à la maladie hépatique terminale. Cependant, les patients atteints de CSP sont particulièrement désavantagés par le système actuel d’allocation des organes, car leur degré de maladie n’est pas reflété avec précision par le système de notation pour la priorité sur la liste d’attente. Il s’agit d’un problème urgent qui doit être corrigé pour sauver la vie des patients atteints de CSP. Par conséquent, nous visons à décrire l’état actuel et les défis auxquels sont confrontées les personnes atteintes de CSP qui sont orientées et inscrites pour une transplantation. Ensuite, nous visons à concevoir un système de priorisation plus efficace en utilisant des outils d’intelligence artificielle sur les changements dynamiques des informations cliniques et de laboratoire des patients atteints de CSP pour leur donner la meilleure chance possible d’être greffés. Mise à jour 2023: Méthodes: Nous avons examiné rétrospectivement les résultats de la liste d’attente de 4 666 et 144 patients atteints de CSP des ensembles de données du Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR) et de l’University Health Network (UHN). Nous avons ensuite construit trois algorithmes d’apprentissage automatique à partir du SRTR pour prédire les résultats de la liste d’attente en utilisant l’indice c dépendant du temps. Nous avons ensuite identifié le modèle le plus performant et introduit des variables spécifiques à la CSP pour évaluer leur impact sur le modèle. Nous avons comparé nos modèles avec MELD-Na et MELD 3.0. Résultats: Trois algorithmes d’apprentissage automatique ont été développés : Cox Proportional Hazard (CPH), Random Survival Forest (RSF) et DeepSurv. RSF était le plus performant et a ensuite été ajusté à l’aide de variables spécifiques à la maladie. L’indice c pour MELD 3.0 était inférieur à 0,7 à 1 mois, 6 mois et 1 an sur la liste d’attente lorsqu’il a été testé sur les patients de l’UHN. L’indice c moyen a augmenté à plus de 0,9 avec l’introduction de variables spécifiques à la CSP formées et testées sur les patients de l’UHN. Conclusion et pertinence: Les modèles avancés d’apprentissage automatique utilisant des facteurs cliniques spécifiques à la CSP peuvent surpasser le score MELD-Na pour la prédiction de la mortalité et du retrait de la liste d’attente. Les outils de stratification des risques qui tiennent mieux compte des facteurs spécifiques à la maladie ont le potentiel d’être adoptés plus largement à mesure que l’application de l’informatique avancée dans la pratique clinique se développe. Publications connexes: Onofrio F, Zheng K, Xu C, Chen S, Xu W, Vyas M, Bingham K, Patel K, Lilly L, Cattral M, Selzner N, Jaeckel E, Tsien C, Gulamhusein A, Hirschfield GM, Bhat M. La transplantation du foie par donneur vivant peut combler les disparités d’accès à la transplantation pour les patients atteints de cholangite sclérosante primitive. Hepatol Commun. 2023 août 3;7(8):e0219. doi: 10.1097/HC9.0000000000000219. PMID: 37534935; PMCID: PMC10552969.,
Subvention de recherche: Thérapies basées sur la réponse aux protéines non repliées (UPR) dans un modèle murin de cholangite sclérosante primitive (CSP) Chercheur principal : Richard M. Green, MD, Northwestern University Feinberg School of Medicine Résumé: Il n’existe actuellement aucun traitement efficace pour les patients atteints de cholangite sclérosante primitive qui ralentisse la progression de la maladie hépatique ou prévienne le développement d’un cancer du foie. Nous avons déterminé qu’un mécanisme de signalisation protecteur dans le foie appelé réponse aux protéines non repliées (UPR) est important dans la progression de la CSP et d’autres maladies hépatiques cholestatiques. Les anomalies de deux de ces protéines UPR appelées XBP1 et CHOP semblent être particulièrement importantes dans la CSP et dans l’apparition de lésions hépatiques cholestatiques. Dans cette proposition, nous utilisons un modèle murin de CSP appelé souris MDR2-knockout pour déterminer l’efficacité d’un nouveau médicament qui augmente XBP1 dans le foie, et une thérapie génétique qui réduit CHOP dans le foie. Ces deux effets devraient ralentir ou prévenir la progression de la maladie hépatique des souris atteintes de CSP et pourraient aider à déterminer leur potentiel en tant que futures thérapies pour les patients atteints de cholangite sclérosante primitive. Cette étude thérapeutique préclinique sera essentielle pour le développement ultérieur de ces thérapies avant de les tester chez les patients atteints de cholangite sclérosante primitive.
Prix CASL PSC Partners Seeking a Cure Canadaau Dr Bellal Jubran pour le meilleur résumé sur la cholangite sclérosante primitive lors du Canadian Liver Meeting :L’hépatolithiase est une observation fréquente ayant une valeur pronostique chez les patients atteints de cholangite sclérosante primitive, B. Jubran, M. Ismail, M. Stein, D. Little, B. Hansen, A. Gulamhusein, G. Hirschfield(Remis par l’Association canadienne pour l’étude des maladies du foie)

Subvention de recherche : Création d’organoïdes hépatiques à partir de cellules souches pluripotentes provenant de donneurs atteints de CSP Alan C. Mullen, MD, PhD, et Daniel S. Pratt, MD, Harvard Medical School Résumé : La CSP est une maladie qui entraîne des lésions des voies biliaires et une fibrose hépatique. La progression de ces lésions mène fréquemment à une insuffisance hépatique et est associée à un risque accru de cancer. Il n’existe actuellement aucun traitement efficace autre que la greffe du foie. Il demeure urgent de comprendre comment la CSP se développe afin de trouver des moyens de freiner la progression de la maladie hépatique. Les apparentés au premier degré des patients atteints de CSP présentent un risque environ 100 fois plus élevé de développer la maladie que la population générale. Cette observation, ainsi que les travaux établissant un lien entre certains gènes et un risque accru de CSP, suggère fortement l’existence d’un risque héréditaire ou génétique de CSP. Notre projet fera progresser la compréhension de la façon dont la génétique, c’est-à-dire la séquence d’ADN des patients atteints de CSP, influence le développement du foie et les interactions entre ses différents types cellulaires. Pour répondre à ces questions, nous proposons de créer des lignées de cellules pluripotentes à partir de donneurs atteints de CSP et de témoins sains, puis de guider leur différenciation en foies miniatures en culture. Les lignées de cellules souches pluripotentes peuvent se différencier en presque tous les types cellulaires de l’organisme, et nous disposons maintenant de méthodes permettant de convertir des cellules sanguines en cellules pluripotentes. Nous pouvons ensuite guider ces cellules pluripotentes pour qu’elles se différencient en petits amas contenant les types cellulaires qui composent le foie, appelés organoïdes hépatiques. En analysant les gènes exprimés dans les différents types de cellules hépatiques et leurs interactions au sein des organoïdes, nous pourrons commencer à comprendre comment la séquence d’ADN des patients atteints de CSP les prédispose à l’insuffisance hépatique et au cancer. Ce projet constitue la première étape de la création de lignées de cellules souches pluripotentes et de leur différenciation en organoïdes hépatiques. Il servira de fondement à de futurs travaux visant à mieux comprendre l’influence de la génétique sur le développement de la CSP et le risque de cancer du foie. Mise à jour de la deuxième année : Nous avons réussi à produire des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) à partir de deux donneurs atteints de CSP et de deux témoins appariés selon le sexe et l’âge (à 5 ans près), puis à différencier chaque lignée d’iPSC en organoïdes hépatiques. Nous avons également étudié la réaction de ces organoïdes à différents acides biliaires afin de déterminer les conditions provoquant les changements inflammatoires les plus marqués. Grâce à la production d’iPSC et à leur différenciation en organoïdes hépatiques, nous pourrons maintenant effectuer un séquençage de l’ARN à l’échelle unicellulaire et une analyse histologique des organoïdes hépatiques de ces donneurs, dans des conditions témoins et de lésion. Nous examinerons ainsi comment les variations génétiques associées à la CSP influencent les interactions entre les cholangiocytes, ainsi que celles entre les cholangiocytes et les types cellulaires voisins dans le foie. Ces études ont permis de démontrer la faisabilité de produire efficacement des organoïdes hépatiques à partir de cellules souches pluripotentes induites provenant de patients atteints de CSP. Des analyses supplémentaires pourraient également permettre de formuler des hypothèses expliquant comment les variations génétiques associées à la CSP influencent l’expression génique et les interactions entre les cellules.
Subvention de recherche: Marqueurs muqueux pour prédire l’apparition de néoplasie colique chez les patients atteints de maladie inflammatoire de l’intestin (MII) et de cholangite sclérosante primitive (CSP) Joel Pekow, MD, University of Chicago Résumé: Les patients atteints de maladie inflammatoire de l’intestin (MII) ayant reçu un diagnostic de cholangite sclérosante primitive (CSP) courent un risque important de développer un cancer du côlon. Bien que le phénotype du cancer du côlon chez les patients atteints de CSP diffère de celui des patients atteints de MII sans CSP, on en sait peu sur les mécanismes ou les prédicteurs du développement du cancer chez ces patients à haut risque. Dans des études préliminaires, nous démontrons que les patients atteints de CSP et de MII peuvent être classés en 3 groupes en fonction des profils d’expression génique du côlon proximal. L’un de ces groupes présente un risque plus élevé de dysplasie colique et un enrichissement de gènes associés à une expression accrue des plasmocytes muqueux. L’objectif de cette proposition est d’étudier si le nombre de plasmocytes et les gènes associés à l’expression des plasmocytes peuvent être utilisés pour prédire la néoplasie chez les patients atteints de CSP. Pour ces études, nous utiliserons une cohorte de patients atteints de CSP suivie de manière prospective pour laquelle nous avons collecté des échantillons biologiques et des métadonnées cliniques approfondies. Nous anticipons que ces études fourniront de nouveaux marqueurs pour le développement du cancer du côlon chez les patients atteints de CSP ainsi qu’une meilleure compréhension des mécanismes du cancer et de l’inflammation dans cette population. Mise à jour Année 2: Le financement de PSC Partners Canada a permis à notre groupe d’améliorer la compréhension des facteurs de risque et des médiateurs biologiques du cancer du côlon chez les patients atteints de MII et de CSP. Le financement a contribué à l’avancement dans trois domaines principaux : 1. Recrutement continu pour une biobanque de patients atteints de CSP-MII, 2. Une étude clinique examinant les facteurs de risque de néoplasie colique chez les patients atteints de MII et de CSP, et 3. Une étude translationnelle examinant l’expression génique dans le côlon des patients atteints de MII-CSP et l’impact de l’expression génique sur le risque de développer une néoplasie colorectale. Pendant la période de subvention, nous avons continué à recruter et à obtenir le consentement des patients dans une grande base de données et une banque d’échantillons biologiques de patients atteints de MII et de CSP. À ce jour, nous avons recruté plus de 100 patients atteints de CSP qui sont étroitement appariés avec des patients atteints de MII sans CSP et des témoins sains. Les patients ont été suivis jusqu’à 8 ans avec collecte de sang, de biopsies coliques et de selles. Cette ressource nous a permis de mener à bien ces études et facilitera la recherche sur les mécanismes et les résultats chez les patients atteints de CSP à l’avenir. Nous avons effectué une étude examinant les facteurs de risque de néoplasie colique chez les patients atteints de CSP. Nous avons identifié des patients atteints de CSP et de MII qui n’avaient pas d’antécédents de néoplasie et qui avaient plus d’une coloscopie dans notre institution. Les patients présentant une plus grande inflammation de la muqueuse du côlon par apparence visuelle et microscopique dans le côlon droit au fil du temps présentaient un risque plus élevé de développer une néoplasie colique. Ces résultats soutiennent une pratique d’évaluation régulière de l’activité inflammatoire chez les patients atteints de MII et de CSP et pourraient conduire à des changements dans les objectifs du traitement de la MII chez les patients atteints de MII-CSP. Nous avons également effectué plusieurs analyses examinant l’expression des gènes dans le côlon des patients atteints de MII-CSP, de MII sans CSP et de témoins sains. Les patients peuvent être divisés en un de quatre groupes, en fonction de la similitude de leur expression génique individuelle avec celle des autres patients d’un groupe donné. Les patients atteints de CSP qui se trouvent dans l’un de ces groupes sont plus susceptibles d’avoir une néoplasie dans le côlon et plus susceptibles de développer une néoplasie à l’avenir. Ces résultats améliorent notre compréhension de la raison pour laquelle la néoplasie se développe dans la MII avec CSP et pourraient conduire à des biomarqueurs cliniques utilisés pour prédire la néoplasie chez les patients atteints de MII avec CSP. Deux manuscrits ont été préparés à partir des données ci-dessus, soumis pour publication et sont actuellement (en septembre 2022) en cours de révision.
Subvention de recherche Explorer le profil métabolique des lymphocytes T chez les patients atteints de CSP Evaggelia Liaskou, PhD, Université de Birmingham Résumé: Nous et d’autres avons montré que les lymphocytes T, un type de cellules immunitaires, jouent un rôle clé dans la CSP et se trouvent normalement à proximité des voies biliaires. Les lymphocytes T dépendent de nutriments qu’ils absorbent de leur environnement pour maintenir leur fonction et leur survie. Dans de nombreuses maladies, les cellules immunitaires deviennent suractivées et commencent à fonctionner anormalement en libérant des protéines dans leur environnement. Nous pensons que cela se produit également dans le cadre de la CSP, nous visons donc à étudier: 1) comment les lymphocytes T contrôlent leur apport en nutriments de l’environnement et 2) si les voies biliaires endommagées affectent le comportement des lymphocytes T. Grâce à ce projet, nous espérons mieux comprendre la maladie et découvrir de nouvelles approches pour traiter la CSP en modifiant le comportement des lymphocytes T.
CASL PSC Partners Seeking a Cure Canada Award au Dr Julian Hercon pour le meilleur résumé sur la cholangite sclérosante primitive présenté au Canadian Liver Meeting: Évolution de la cholangite auto-immune et de la cholangite sclérosante primitive dans une cohorte pédiatrique. J. Hercun, P. Willems, F. Alvarez(Attribué par l’Association canadienne pour l’étude des maladies du foie)

PSC Partners Canada Bourse de recherche en cholangite sclérosante primitive (CSP) pour une période d’un an sous la direction de Dre Sonya MacParland au Centre de transplantation de la famille Soham et Shaila Ajmera du Réseau hospitalier universitaire. Le boursier devra se concentrer sur la recherche fondamentale visant à identifier les médiateurs cellulaires de la pathogenèse de la CSP et les défauts immunologiques ciblables qui sous-tendent la progression de la CSP. (Bourse assortie d’une contrepartie pour une 2e année par le Fonds de la Fondation de l’Hôpital général de Toronto et de l’Hôpital occidental)
Publication de novembre 2021 : Le séquençage de l’ARN spatial, unicellulaire et uninucléaire du foie humain révèle l’hétérogénéité des cholangiocytes et du mésenchyme (Accès libre)

PHÉNOTYPES DES PATIENTS PRÉSENTANT UNE CSP RÉCIDIVANTE APRÈS UNE TRANSPLANTATION HÉPATIQUE : UNE ÉTUDE DE RÉSEAU INTERNATIONALAliya Gulamhusein, MD, MPH, FRCPC, Professeure adjointe, Université de Toronto, Chercheuse clinique, Hôpital général de Toronto, Centre de maladies du foie de Toronto, Toronto, Ontario, Canada,Montant accordé : 80 000 $ US sur deux ans,Résumé du projet : La récidive de CSP est une complication préoccupante qui survient chez certains patients atteints de CSP après une transplantation hépatique et qui est associée à un risque quadruplé d’échec du greffon ou de décès. Cette recherche vise à développer une meilleure compréhension des voies cliniques et immunopathogènes sous-jacentes à la CSP récurrente. Nous visons à caractériser de manière exhaustive (phénotyper) une cohorte prospective de patients atteints de CSP après une transplantation hépatique et à utiliser la nouvelle technologie émergente de cytométrie de masse pour comprendre les changements cliniques, sérologiques, microbiologiques et immunologiques associés au développement de la CSP récurrente. De plus, nous établirons un réseau international entre les centres de transplantation hépatique du monde entier pour caractériser les facteurs de risque cliniques associés à la CSP récurrente. Les résultats de cette recherche amélioreront la compréhension de la pathogenèse de la maladie et pourraient également mettre en lumière des « signatures immunitaires » associées aux résultats et ainsi avoir le potentiel d’identifier des cibles pour la thérapie. Cette maladie est dévastatrice pour les patients et leurs familles, est coûteuse pour le système de santé et représente un besoin médical majeur non satisfait. L’identification de facteurs de risque clairs pour la CSP récurrente nécessite une évaluation phénotypique systématique et complète des patients pour identifier ceux qui ont le plus besoin d’une intervention précoce ciblée.

L’INTÉGRINE AVB6 COMME CIBLE THÉRAPEUTIQUE POUR LE CHOLANGIOCARCINOME ASSOCIÉ À LA CHOLANGITE SCLÉROSANTE PRIMITIVE Yury V. Popov, MD, PhD, Directeur, Recherche sur la fibrose du foie, Professeur adjoint de médecine, Division de gastroentérologie et d’hépatologie, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA, Montant accordé : 60 000 $ US sur deux ans. Résumé du projet : Le cholangiocarcinome (CCA) est un cancer du foie et des voies biliaires d’origine inconnue et d’incidence croissante dans le monde. Le CCA est une complication dévastatrice de la CSP, difficile à diagnostiquer et associée à une mortalité élevée. Les options de traitement sont extrêmement limitées car les patients atteints de CCA associé à la CSP ne sont souvent pas admissibles à la transplantation hépatique. En l’absence d’options médicamenteuses dans le traitement du CCA associé à la CSP, du pronostic défavorable et de la mortalité élevée, de nouvelles approches thérapeutiques sont urgentes. L’intégrine αvβ6 est un récepteur de surface cellulaire des tissus épithéliaux qui est pratiquement absent des foies normaux. Il a été démontré qu’il est nettement surexprimé sur les cellules épithéliales des voies biliaires activées et les cellules hépatiques présentant des caractéristiques de transformation ductulaire, en corrélation avec le stade de fibrose, à la fois dans les modèles de fibrose de rongeurs et chez les patients atteints de maladie hépatique chronique. L’intégrine αvβ6 lie et active le facteur de croissance transformant bêta et est exprimée sur les cellules progénitrices hépatiques qui sont liées à la fibrose biliaire et à la formation de cancer. Cette étude propose de développer un modèle de CCA dans un modèle de souris de CSP (mdr2-/- ) et d’évaluer l’impact de l’intégrine αvβ6 sur le développement du CCA et le potentiel thérapeutique possible des médicaments ciblant cette voie. Comme plusieurs inhibiteurs spécifiques de l’αvβ6 sont actuellement à diverses étapes de développement de médicaments pour d’autres indications, une application rapide des résultats à la pratique clinique est possible. Mise à jour de l’étude terminée (2019) : Au cours de la première année, un nouveau modèle de souris de cholangiocarcinome (CCA) a été établi sur un modèle Mdr2-/- présentant des caractéristiques similaires à la CSP, appelé modèle SB CCA.Mdr2-/- . La susceptibilité au CCA dans ce système est déterminée par la lésion biliaire et la fibrose chez les souris Mdr2-/-, reproduisant la prédisposition au cancer biliaire dans la CSP humaine. La plupart des CCA survenant chez les souris SB CCA.Mdr2-/- expriment divers niveaux d’intégrine αvβ6. Au cours de la deuxième année, nous avons affiné la caractérisation du modèle par réplication (et donc en augmentant la taille de l’échantillon à au moins 9 souris/groupe), et en effectuant une analyse de survie à long terme et en interrogeant l’influence des fonds génétiques courants de souris de laboratoire (FVB, C57Bl/6, BALB/c) sur la susceptibilité et la croissance du CCA. Ces tests ont confirmé 1) la reproductibilité du modèle, 2) les différences majeures dans la tumorigénèse observées entre les hôtes sains et fibrotiques, et 3) établi les critères d’évaluation de substitution et les critères cliniques pour les futurs tests d’efficacité thérapeutique. De plus, nous avons utilisé des mutants doubles Mdr2-/- ;Rag1-/- déficients en cellules T et B pour démontrer que l’immunité adaptative restreint fonctionnellement la croissance du CCA, suggérant que notre modèle est adapté pour tester de nouvelles immunothérapies. Des expériences en cours interrogent le rôle de l’αvβ6 et des intégrines apparentées comme cible thérapeutique potentielle dans le CCA associé à la CSP en utilisant des approches génétiques et pharmacologiques dans le modèle SB CCA.Mdr2-/-. Nous préparons un manuscrit décrivant le modèle et développons plusieurs demandes de subvention, tant du NIH que parrainées par l’industrie, qui découlent directement de la recherche soutenue par cette subvention. Avril 2020 – Publication : Un nouvel agoniste FXR non acide biliaire EDP-305 supprime puissamment la lésion hépatique et la fibrose sans aggravation de la réaction ductulaire « Conclusions : EDP-305 a considérablement amélioré la lésion hépatique préétablie et la fibrose hépatique dans les modèles de maladie hépatique biliaire et métabolique de souris, soutenant l’évaluation clinique d’EDP-305 dans les maladies hépatiques fibrotiques, y compris les cholangiopathies et la NASH. »

LE MÉTABOLOME ENTÉROHÉPATIQUE DANS LA CHOLANGITE SCLÉROSANTE PRIMITIVE Steven P. O’Hara, PhD, Professeur adjoint de médecine et de biochimie/biologie moléculaire, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA Montant accordé: 60 000 $ US sur deux ans. Résumé du projet: Des données émergentes, y compris les travaux de notre laboratoire et de notre groupe de recherche clinique, suggèrent des mécanismes de base associés à la maladie dans la cholangite sclérosante primitive (CSP) qui sont centrés sur des molécules dérivées dans l’intestin et apportées au foie par la circulation portale (axe intestin-foie). L’axe intestin-foie a été proposé pour jouer un rôle important dans l’initiation, la progression et les événements cliniques défavorables associés à la CSP; cependant, cela n’a pas été directement testé à ce jour. Notre objectif est de déterminer s’il existe des différences dans les métabolites (protéines, graisses et autres produits chimiques) dans la veine portale (qui transporte le sang des intestins au foie) et dans la bile entre les personnes atteintes de cholangite sclérosante primitive et celles sans CSP. Nous prévoyons que les patients atteints de CSP auront des altérations distinctes des métabolites veineux portaux et biliaires par rapport aux témoins; et ces altérations pourraient être ciblées par de futurs traitements.