CSP Partners Canada Programme annuel de bourses de recherche

Demandez une bourse de recherche

Les subventions pour 2025 ont été accordées.

Le cycle de subventions 2025 est terminé. Les dates de dépôt des demandes pour le cycle de subventions 2026 seront bientôt affichées ici.

Dates importantes pour le cycle de subventions 2026

TBD : Formulaire de lettre d’intention disponible

TBD : Date limite de soumission du formulaire de lettre d’intention

TBD : Date limite de soumission de la demande formelle de subvention

TBD : Demandes examinées par Comité consultatif scientifique et médical (CCSM ) et CSP Partners Canada Conseil d’administration

TBD : CSP Partners Canada Annonce des boursiers

CSP Partners Canada octroie des subventions pour financer la recherche qui aborde une question fondamentale ou clinique importante et nouvelle liée à CSP, sur la base d’un processus d’examen compétitif des propositions de recherche. CSP Partners Canada participe au processus d’examen scientifique du comité consultatif médical administré par Partners Seeking a Cure, basé aux États-Unis ( CSP ).

Veuillez noter que les demandes doivent être soumises à CSP Partners Seeking a Cure aux États-Unis par courriel à [email protected] et qu’elles seront prises en considération pour un financement par les organisations américaines et canadiennes. Veuillez ne soumettre qu’une seule demande.

Les Le comité consultatif scientifique/médical examine toutes les propositions et formule des recommandations. Le conseil d’administration du Canada détermine si une ou plusieurs subventions de recherche seront accordées par l’Union européenne. CSP Partners Canada.

Admissibilité au financement canadien

L’éligibilité est basée sur la loi canadienne sur les œuvres de bienfaisance.

Les chercheurs des hôpitaux et universités canadiens sont éligibles.
Pour que les chercheurs d’établissements situés à l’extérieur du Canada soient admissibles, l’établissement doit figurer sur la liste des universités prescrites à l’extérieur du Canada, tenue par l’Agence du revenu du Canada.

Veuillez noter que l’éligibilité au financement de l’organisation américaine CSP Partners Seeking a Cure n’est pas régie par ces contraintes ; cela ne s’applique qu’au financement canadien.

Historique du programme de subventions

En 2009, l’association américaine CSP Partners Seeking a Cure a accordé sa première série de subventions de recherche. Pour CSP Partners, il s’agit d’une étape importante qui nous rapproche de nouveaux traitements et d’une éventuelle guérison. CSP Partners Canada L’association a rejoint le programme de subventions en 2016. Depuis la création du programme, plus de 4 000 000 USD ont été alloués à des projets de recherche prometteurs sur le site CSP (en date de février 2020). L’affilié canadien CSP Partners a financé directement plus de 650 000 dollars canadiens en subventions de recherche. Vous trouverez des informations détaillées à ce sujet à l’adresse suivante ici.

Nous remercions nos donateurs canadiens qui ont soutenu notre mission de collecte de fonds pour la recherche des causes, des traitements et des remèdes de la cholangite sclérosante primitive. C’est grâce à vos contributions que ces prix ont pu être décernés.

Toutes les propositions de recherche sont examinées chaque année par le comité des partenaires CSP. Comité consultatif scientifique et médical (SMAC). Vous trouverez des informations détaillées sur les subventions financées par le Canada à l’adresse suivante ci-dessous.

Histoire de la recherche CSP Partners Canada-Recherche financée

En 2009, CSP Partners Seeking a Cure a attribué sa première série de subventions de recherche. Pour CSP Partners, il s’agissait d’une étape importante qui nous rapprochait de nouveaux traitements et d’une éventuelle guérison. CSP Partners Canada En 2016, Partenaires en quête de guérison a lancé le programme canadien de subventions. Plus de 900 000 dollars canadiens ont été alloués à la recherche par la filiale canadienne.

Nous remercions nos donateurs canadiens qui ont soutenu notre mission d’encourager la recherche pour identifier des traitements et un remède à la cholangite sclérosante primitive (CSP), tout en fournissant une éducation et un soutien aux personnes touchées par cette maladie rare. C’est grâce à vos contributions que ces bourses de recherche ont pu être attribuées.

Pour consulter l’historique de toutes les recherches financées par les deux sites américains CSP Partners Seeking a Cure et CSP Partners Canada, veuillez consulter le site ci-dessous.

Bénéficiaires jusqu’en 2022

Subventions 2016 à 2024

Bourses de recherche financées par CSP Partners Canada par ordre chronologique inverse.

Élucider les altérations de la structure et de la fonction cérébrales associées à la fatigue sur le site CSP. Chercheur principal : Mark Swain, MD, MSc, Université de Calgary. ATTRIBUTION : 75 000 $US (subvention de démarrage standard). Résumé du projet : Les patients du site CSP éprouvent souvent des symptômes comme la fatigue, qui diminue considérablement la qualité de vie. CSP-La fatigue associée aux MII n’est pas améliorée par les traitements actuels des MII et est indépendante de la gravité de la maladie du foie. Ainsi, de nouvelles approches thérapeutiques pour la fatigue liée à CSP représentent un besoin médical non satisfait et très pertinent pour les patients. La mise au point de ces traitements nécessite toutefois une meilleure compréhension des causes des symptômes. Dans des études récentes sur des patients atteints de MICI sans CSP, et sur des patients atteints d’une maladie du foie appelée cholangite biliaire primitive qui, comme CSP, altère l’écoulement de la bile, nous avons montré, à l’aide de l’imagerie par résonance magnétique (IRM), qu’il y a des changements dans la taille de certaines des régions qui régulent le comportement, et dans la façon dont ces régions communiquent entre elles ; ces changements sont liés aux symptômes, y compris la fatigue. Nous suggérons que des changements cérébraux similaires conduisent au développement de symptômes associés à CSP, comme la fatigue. Dans cette proposition, nous utiliserons des techniques d’IRM avancées pour déterminer l’impact de CSP sur la structure et le fonctionnement du cerveau, et la manière dont ces changements sont liés à la gravité de la fatigue et à l’activation du système immunitaire de l’organisme. Cela permettra d’identifier des cibles thérapeutiques pour améliorer la fatigue chez les patients atteints de la maladie de CSP.

Mécanismes moléculaires régulant le stress oxydatif induit par les neutrophiles dans la cholangite sclérosante primaire (CSP). Chercheur principal : Nidhi Jalan-Sakrikar, Ph.D., Mayo Clinic. ATTRIBUTION : 60 000 $ sur deux ans Résumé du projet : L « inflammation persistante sur le site CSP peut endommager le foie en provoquant des cicatrices qui conduisent à la fibrose et à la cirrhose. Les neutrophiles sont les globules blancs les plus abondants chez l’homme et il est bien établi qu’ils sont les premiers à réagir aux inflammations aiguës. Dans des conditions normales, les neutrophiles contribuent à la réparation des tissus et à la résolution de l’inflammation. Cependant, dans les maladies chroniques, les neutrophiles infiltrés sont exposés à des conditions inflammatoires dans les tissus qui ont un impact sur leurs propriétés, ce qui peut conduire à une réduction de la fonction de pro-résolution, causant ainsi des dommages aux tissus. Les cellules du canal biliaire isolées chez les patients du site CSP présentaient un nombre accru de neutrophiles associés par rapport à celles de patients témoins nonCSP. Dans ce projet, nous visons à étudier le mécanisme responsable de l’infiltration de neutrophiles observée. Nous prévoyons également d’examiner l’impact des neutrophiles infiltrés sur les cellules du canal biliaire et la façon dont l’association avec les cellules du canal biliaire peut influencer les changements dans les neutrophiles. En outre, dans nos modèles animaux précliniques de CSP, nous utiliserons des inhibiteurs pharmacologiques et des anticorps neutralisants pour interférer avec l’infiltration des neutrophiles afin d » étudier leur potentiel thérapeutique dans la réduction de l’inflammation chronique du foie et de la fibrose.
CASL CSP Prix Partners Seeking a Cure Canada décerné à Audrey-Anne Laovoi de l’Université Laval pour le meilleur résumé sur CSP présenté à la réunion canadienne sur le foie : Protectin DX améliore la réponse à l’acide obéticholique dans les cellules du foie. Auteurs : A.A. Lavoie, M. Verreault, J. Trottier, R. Maltais, J.Y. Sancéau, D. Poirier, A. Marette, O. Barbier.
CSP Partners Canada Financement de la recherche : pour soutenir un étudiant diplômé ou un chercheur postdoctoral sur CSP et les maladies hépatiques auto-immunes ; financement de trois ans pour soutenir la recherche sur la cholangite sclérosante primaire (CSP) et les maladies hépatiques auto-immunes pour une période de trois ans, supervisée par le Dr Gideon Hirschfield avec la collaboration du Dr Bettina Hansen à l’University Hospital Network (Toronto Centre for Liver Disease) (bourse jumelée par la Fondation UHN).

CASL CSP Prix Partners Seeking a Cure Canada décerné à Diana Nakib de l’Université de Toronto : Examen des écosystèmes cellulaires modifiés qui sous-tendent l’inflammation chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. CSP

Cibler la pathogenèse de CSP à l’aide d’un peptide bifonctionnel, GP119, dans le modèle de souris Mdr2-/- de CSP et de nouveaux organoïdes multicellulaires 3D CSP dérivés de l’homme. PI : Heather Francis, PhD, FAASLD, Université d’Indiana Co-PI : Gianfranco Alpini, PhD Résumé : CSP se caractérise par une réaction ductulaire (expansion des canaux biliaires), une inflammation et une fibrose hépatique. Plusieurs modèles sont utilisés pour étudier CSP, notamment des modèles animaux (souris Mdr2-/-) et des organoïdes hépatiques. La mise au point de médicaments à usage humain est essentielle pour soulager les symptômes débilitants et CSP la progression de la maladie. Le médicament GP119 est approuvé pour les études cliniques de phase 1 par Santé Canada et nos études sur le modèle murin de CSP et sur les organoïdes humains dérivés de CSP appuieront l’utilisation du GP119 dans un éventuel essai clinique de phase 2 chez les patients de CSP. Les expériences proposées en utilisant des organoïdes 3D d’origine humaine nous permettront également d’examiner les effets du GP119 dans un microenvironnement hépatique avec un potentiel d’application en médecine personnalisée. Mise à jour : janvier 2024 : Résumé des progrès : Au cours de l’année écoulée, nous avons démontré, à la fois dans le modèle murin de lésions hépatiques cholestatiques et dans des organoïdes humains dérivés de CSP, que l’utilisation de GP119 réduit les phénotypes/caractéristiques de CSP tels que la réaction ductulaire (augmentation de la réactivité des cholangiocytes) et la fibrose du tissu hépatique. Ces résultats préliminaires sont passionnants et nous continuerons à les confirmer en évaluant les caractéristiques CSP chez les souris Mdr2-/- traitées avec le GP119 ainsi qu’avec des organoïdes hépatiques composés de cellules provenant de foies explantés (contrôle et CSP). Le Dr Alpini a pris sa retraite en septembre 2023 ; cependant, nous poursuivons ces études en collaboration avec le chirurgien transplanteur, le Dr Burcin Ekser, et nous avons fait des progrès significatifs. Tous les animaux ont été traités avec le GP119 et nous continuerons à évaluer les caractéristiques de CSP et à poursuivre nos études sur les organoïdes hépatiques.
CASL CSP Prix Partners Seeking a Cure Canada à M. Ismail pour le meilleur résumé sur CSP présenté à la réunion canadienne sur le foie : STABILITÉ LONGITUDINALE DE L’ACTIVITÉ DE LA MALADIE DANS LA CHOLANGITE SCLÉROSANTE PRIMITIVE : UNE CIBLE THÉRAPEUTIQUE POUR DE NOUVELLES THÉRAPIES ? Auteurs : M. Ismail, A. Gulamhusein, M. Cunningham, C. Plaginnakos, G. Hirschfield, B. Hansen, TCLD, UNIVERSITÉ DE TORONTO, Toronto, Canada

Bourse de recherche : Closing the Gap : Machine Learning Evaluation of Transplantation hépatique Wait-List Prioritization for Patients with Primary Sclerosing Cholangitis PI : Mamatha Bhat, MD, PhD, University Health Network, Co-PIs : Résumé : la cholangite sclérosante primaire (CSP) est une maladie chronique du foie qui peut entraîner une cirrhose et des complications compromettant la survie. Il n’existe pas de traitement éprouvé pour cette maladie et de nombreux patients ont finalement besoin d’une transplantation hépatique lorsque leur maladie évolue vers le stade terminal. Cependant, les patients du site CSP sont particulièrement désavantagés par le système actuel d’attribution d’organes, car leur degré de maladie n’est pas reflété avec précision par le système de notation pour la priorité sur la liste d’attente. Il s’agit d’un problème urgent qu’il convient de résoudre pour sauver la vie des patients du site CSP. Par conséquent, notre objectif est de décrire la situation actuelle et les défis auxquels sont confrontées les personnes atteintes de CSP qui sont référées et inscrites sur la liste d’attente pour une transplantation. Ensuite, nous visons à concevoir un système de priorisation plus efficace utilisant des outils d’intelligence artificielle sur les changements dynamiques dans les informations cliniques et de laboratoire des patients CSP afin de leur donner la meilleure chance possible d « être transplantés. Mise à jour 2023: Méthodes : Nous avons examiné rétrospectivement les résultats des listes d’attente de 4 666 et 144 patients de CSP à partir des ensembles de données du Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR) et de l’University Health Network (UHN) respectivement. Nous avons ensuite construit trois algorithmes d’apprentissage automatique à partir du SRTR pour prédire les résultats des listes d’attente à l’aide de l’indice c dépendant du temps. Nous avons ensuite identifié le modèle le plus performant et introduit des variables spécifiques à CSP pour évaluer leur impact sur le modèle. Nous avons comparé nos modèles avec le MELD-Na et le MELD 3.0. Résultats : Trois algorithmes d’apprentissage automatique ont été développés : Cox Proportional Hazard (CPH), Random Survival Forest (RSF) et DeepSurv. RSF s’est avéré le plus performant et a ensuite été affiné en utilisant des variables spécifiques à la maladie. Le c-index pour le MELD 3.0 était inférieur à 0,7 à 1 mois, 6 mois et 1 an sur la liste d’attente lorsqu’il a été testé sur les patients de l’UHN. Le c-index moyen est passé à plus de 0,9 avec l’introduction de variables spécifiques à CSP, formées et testées sur des patients de l’UHN. Conclusion et pertinence : Les modèles avancés d’apprentissage automatique utilisant des facteurs cliniques spécifiques à CSP peuvent être plus performants que le score MELD-Na pour la prédiction de la mortalité et de l’abandon sur liste d’attente. Les outils de stratification du risque qui tiennent mieux compte des facteurs spécifiques à la maladie ont le potentiel d » être adoptés plus largement à mesure que l’application de l’informatique avancée dans la pratique clinique se développe. Publications connexes : Onofrio F, Zheng K, Xu C, Chen S, Xu W, Vyas M, Bingham K, Patel K, Lilly L, Cattral M, Selzner N, Jaeckel E, Tsien C, Gulamhusein A, Hirschfield GM, Bhat M. Living donor liver transplantation can address disparities in transplant access for patients with primary sclerosing cholangitis. Hepatol Commun. 2023 Aug 3;7(8):e0219. doi : 10.1097/HC9.0000000000000219. PMID : 37534935 ; PMCID : PMC10552969..,
Bourse de recherche : Thérapies basées sur la réponse aux protéines non pliées (UPR) dans un modèle murin de CSP PI Richard M. Green, MD, Northwestern University Feinberg School of Medicine Résumé : Il n’existe actuellement aucun traitement efficace pour les patients atteints de cholangite sclérosante primaire qui ralentisse la progression de la maladie hépatique ou prévienne le développement d’un cancer du foie. Nous avons déterminé qu’un mécanisme de signalisation protecteur dans le foie, appelé réponse aux protéines non pliées (UPR), joue un rôle important dans la progression de CSP et d’autres maladies cholestatiques du foie. Les anomalies de deux de ces protéines UPR appelées XBP1 et CHOP semblent être particulièrement importantes dans CSP et dans l’apparition des lésions hépatiques cholestatiques. Dans cette proposition, nous utilisons un modèle murin de CSP appelé souris MDR2-knockout pour déterminer l’efficacité d’un nouveau médicament qui augmente XBP1 dans le foie et d’une thérapie génétique qui réduit CHOP dans le foie. Ces deux effets devraient ralentir ou prévenir la progression de la maladie hépatique chez les souris CSP et pourraient aider à déterminer leur potentiel en tant que thérapies futures pour les patients de CSP. Cette étude thérapeutique préclinique sera essentielle pour poursuivre le développement de ces thérapies avant de les tester chez des patients atteints de cholangite sclérosante primitive.
CASL CSP Prix Partners Seeking a Cure Canada au Dr Bellal Jubran pour le meilleur résumé sur CSP présenté à la réunion canadienne sur le foie : Hepatolithiasis Is A Frequent And Prognostic Finding In Patients With Primary Sclerosing Cholangitis, B. Jubran, M. Ismail, M. Stein, D. Little, B. Hansen, A. Gulamhusein, G. Hirschfield (Prix décerné par l’Association canadienne pour l’étude des maladies du foie)

Bourse de recherche: Création d’organoïdes hépatiques à partir de cellules souches pluripotentes dérivées de donneurs à l’ adresse CSP Alan C. Mullen MD, PhD et Daniel S. Pratt, MD, Harvard Medical School Résumé : CSP est une maladie qui entraîne des lésions des voies biliaires et une fibrose du foie. La progression de ces lésions entraîne fréquemment une insuffisance hépatique et est associée à un risque accru de cancer. Il n’existe actuellement aucune thérapie efficace autre que la transplantation du foie. Il est urgent de comprendre comment CSP se développe afin de trouver des approches pour inhiber la progression de la maladie du foie. Les parents au premier degré des patients atteints de CSP ont un risque ~100 fois plus élevé de développer CSP par rapport à la population générale. Cette découverte et les travaux de groupes établissant un lien entre des gènes spécifiques et un risque accru de CSP suggèrent fortement qu’il existe un risque héréditaire ou génétique pour CSP. Notre proposition permettra de mieux comprendre comment la génétique, ou la séquence de l’ADN chez les patients atteints de CSP, affecte le développement du foie et l’interaction entre les différents types de cellules du foie. Pour répondre à ces questions, nous proposons de développer des lignées de cellules pluripotentes à partir de donneurs atteints de CSP et de témoins sains, puis de diriger ces cellules pour qu’elles se différencient en foies miniatures en culture. Les lignées de cellules souches pluripotentes peuvent être différenciées en presque tous les types de cellules du corps, et nous disposons maintenant d’approches qui nous permettent de convertir les cellules sanguines en ces cellules pluripotentes. Nous pouvons ensuite diriger ces cellules pluripotentes pour qu’elles se différencient en petits groupes de cellules contenant les types de cellules qui composent le foie, appelés organoïdes hépatiques. En analysant les gènes exprimés dans les différents types de cellules hépatiques et la manière dont ces différents types de cellules interagissent les uns avec les autres dans les organoïdes, nous pouvons commencer à comprendre comment la séquence de l’ADN chez les patients atteints de CSP les expose au risque de développer une insuffisance hépatique et un cancer. Ce projet est la première étape du développement de lignées de cellules souches pluripotentes et de leur différenciation en organoïdes hépatiques. Il constituera la base de futurs travaux visant à élargir notre compréhension de la manière dont la génétique affecte le développement de CSP et le risque de cancer du foie. Mise à jour de l’année 2 : Nous avons réussi à générer des iPSC à partir de deux donneurs atteints de CSP et de deux témoins appariés par le sexe et l’âge (dans les 5 ans), puis à différencier chaque lignée d’iPSC en organoïdes hépatiques. Nous avons également testé la réaction de ces organoïdes à différents acides biliaires afin d’identifier les conditions qui induisent les changements les plus inflammatoires. La génération d’iPSCs et la différenciation en organoïdes hépatiques ayant été couronnées de succès, nous serons désormais en mesure de procéder au séquençage de l’ARN d’une cellule unique et à l’analyse histologique des organoïdes hépatiques de ces donneurs dans des conditions de contrôle et de lésion afin d’étudier comment les changements génétiques dans CSP affectent les interactions cholangiocyte-cholangiocyte et l’interface entre les cholangiocytes et les types de cellules voisines dans le foie. Ces études ont servi de preuve de concept pour démontrer que des organoïdes hépatiques peuvent être produits efficacement à partir de cellules souches pluripotentes induites provenant de patients du site CSP. D’autres analyses peuvent également générer des hypothèses pour expliquer comment les changements génétiques dans CSP affectent l’expression des gènes et les interactions cellule-cellule.
Bourse de recherche : Marqueurs muqueux pour prédire l’apparition d’une néoplasie colique chez les patients atteints de maladies inflammatoires de l’intestin avec CSP Joel Pekow, MD, Université de Chicago Résumé : Les patients atteints de maladies inflammatoires de l’intestin (MII) qui ont un diagnostic de cholangite sclérosante primitive (CSP) présentent un risque important de développer un cancer du côlon. Bien que le phénotype du cancer du côlon chez les patients atteints de CSP diffère de celui des patients atteints de MICI sans CSP, on sait peu de choses sur les mécanismes ou les prédicteurs du développement du cancer chez ces patients à haut risque. Dans des études préliminaires, nous avons démontré que CSP patients atteints de MICI peuvent être classés en 3 groupes sur la base des profils d’expression génique du côlon proximal. L’un de ces groupes présente un risque plus élevé de dysplasie du côlon et un enrichissement des gènes associés à l’augmentation de l’expression des cellules plasmatiques de la muqueuse. L’objectif de cette proposition est d’étudier si le nombre de plasmocytes et les gènes associés à l’expression des plasmocytes peuvent être utilisés pour prédire la néoplasie chez les patients atteints de CSP. Pour ces études, nous utiliserons une cohorte prospectivement suivie de patients atteints de CSP pour lesquels nous avons recueilli de nombreux échantillons biologiques et métadonnées cliniques. Nous pensons que ces études fourniront de nouveaux marqueurs pour le développement du cancer du côlon chez les patients atteints de CSP et qu’elles nous permettront de mieux comprendre les mécanismes du cancer et de l’inflammation dans cette population. Mise à jour de l’année 2 : Le financement de CSP Partners Canada a permis à notre groupe d’améliorer la compréhension des facteurs de risque et des médiateurs biologiques du cancer du côlon chez les patients atteints de MII et CSP. Le financement a contribué à des avancées dans trois domaines principaux : 1. Le recrutement en cours d’une biobanque de patients atteints de CSP-IBD, 2. une étude clinique examinant les facteurs de risque de néoplasie du côlon chez les patients atteints de MICI et CSP, et 3. une étude translationnelle examinant l’expression des gènes chez les patients atteints de MICI et . Une étude translationnelle examinant l’expression des gènes dans le côlon de patients atteints de MII etCSP et l’impact de l’expression des gènes sur le risque de développer une néoplasie colorectale. Au cours de la période de subvention, nous avons continué à recruter et à consentir à des patients dans une grande base de données et un dépôt d’échantillons biologiques de patients atteints de MII à l’adresse CSP. À ce jour, nous avons recruté plus de 100 patients atteints de CSP qui sont étroitement appariés à des patients atteints de MII sans CSP et à des témoins sains. Les patients ont été suivis pendant une période allant jusqu’à 8 ans et ont fait l’objet de prélèvements sanguins, de biopsies coliques et de selles. Cette ressource nous a permis de mener à bien ces études et facilitera à l’avenir la recherche sur les mécanismes et les résultats chez les patients atteints de CSP. Nous avons réalisé une étude sur les facteurs de risque de néoplasie du côlon chez les patients atteints de CSP. Nous avons identifié les patients atteints de CSP et de MII qui n’avaient pas d’antécédents de néoplasie et qui avaient subi plus d’une coloscopie dans notre établissement. Les patients présentant une inflammation plus importante de la muqueuse du côlon à l’examen visuel et microscopique dans le côlon droit au fil du temps avaient un risque plus élevé de développer une néoplasie du côlon. Ces résultats soutiennent la pratique d’une évaluation régulière de l’activité inflammatoire chez les patients atteints de MII et de CSP et peuvent conduire à des changements d’objectifs dans le traitement des MII chez les patients atteints de MIICSP. Nous avons également effectué plusieurs analyses portant sur l’expression des gènes dans le côlon de patients atteints de MICI-CSP, de MICI sans CSP, et de témoins sains. Les patients peuvent être divisés en quatre groupes, selon que l’expression de leurs gènes est similaire à celle des autres patients d’un groupe donné. Les patients atteints de CSP qui appartiennent à l’un de ces groupes sont plus susceptibles d’avoir une néoplasie dans le côlon et plus susceptibles de développer une néoplasie à l’avenir. Ces résultats améliorent notre compréhension des raisons pour lesquelles la néoplasie se développe dans les MII avec CSP et peuvent conduire à des biomarqueurs cliniques utilisés pour prédire la néoplasie chez les patients atteints de MII avec CSP. Deux manuscrits ont été préparés à partir des données ci-dessus, soumis pour publication et sont actuellement (à la date du 9/2022) en cours de révision.
Bourse de recherche : Exploration du profil métabolique des cellules T chez les patients atteints de CSP Evaggelia Liaskou, PhD, Université de Birmingham Résumé: Avec d’autres, nous avons montré qu’un type de cellules immunitaires appelées cellules T joue un rôle clé dans CSP et qu’elles se trouvent normalement à proximité des voies biliaires. Les cellules T dépendent des nutriments qu’elles absorbent dans leur environnement pour maintenir leur fonction et leur survie. Dans de nombreuses maladies, les cellules immunitaires sont suractivées et commencent à fonctionner anormalement en libérant des protéines dans leur environnement. Nous pensons que cela se produit également dans le cadre de CSP, c’est pourquoi nous cherchons à étudier : 1) comment les cellules T contrôlent leur apport en nutriments dans l’environnement et 2) si les voies biliaires endommagées affectent le comportement des cellules T. Grâce à ce projet, nous espérons mieux comprendre la maladie et découvrir de nouvelles approches pour traiter CSP en modifiant le comportement des cellules T.
CASL CSP Prix Partners Seeking a Cure Canada Award au Dr Julian Hercon pour le meilleur résumé sur CSP présenté à la réunion canadienne sur le foie : Evolution de la cholangite auto-immune et de la cholangite sclérosante primaire dans une cohorte pédiatrique. J. Hercun, P. Willems, F. Alvarez (Prix décerné par l’Association canadienne pour l’étude des maladies du foie)

CSP Partners Canada Bourse de recherche dans la cholangite sclérosante primaire (CSP) pour une période d’un an sous la direction du Dr Sonya MacParland au Soham & Shaila Ajmera Family Transplant Centre de l’University Hospital Network. Le boursier se concentrera sur la recherche fondamentale afin d’identifier les médiateurs cellulaires de la pathogenèse de CSP et les défauts immunologiques ciblables qui sous-tendent la progression de CSP(bourse jumelée pour une 2e année par la Toronto General and Western Hospital Foundation).
Publication de novembre 2021 : Single-Cell, Single-Nucleus, and Spatial RNA Sequencing of the Human Liver Identifies Cholangiocyte and Mesenchymal Heterogeneity (Open Access)

PHENOTYPES OF PATIENTS WITH RECURRENT CSP AFTER LIVER TRANSPLANTATION : AN INTERNATIONAL NETWORK STUDY Aliya Gulamhusein, MD, MPH, FRCPC, Assistant Professor, University of Toronto, Clinical Investigator, Toronto General Hospital, Toronto Centre for Liver Disease, Toronto, Ontario, Canada, AmountAwarded : USD $80,000 over two years, Project Summary : La récurrence de CSP (rPSC) est une complication pénible qui survient chez certains patients CSP après une transplantation hépatique et qui est associée à un risque quatre fois plus élevé de défaillance du greffon ou de décès. Cette recherche vise à mieux comprendre les voies cliniques et immunopathogéniques qui sous-tendent la récidive CSP. Nous visons à caractériser de manière exhaustive (phénotypage) une cohorte prospective de patients atteints de CSP après une transplantation hépatique et à utiliser la nouvelle technologie émergente de cytométrie de masse pour comprendre les changements cliniques, sérologiques, microbiologiques et immunologiques associés au développement du rPSC. En outre, nous établirons un réseau international entre les centres de transplantation hépatique du monde entier afin de caractériser les facteurs de risque cliniques associés au rPSC. Les résultats de cette recherche amélioreront la compréhension de la pathogenèse de la maladie et pourraient également mettre en lumière les « signatures immunitaires » associées aux résultats, ce qui permettrait d’identifier des cibles thérapeutiques. Cette maladie est dévastatrice pour les patients et leurs familles, coûteuse pour le système de santé et constitue un besoin critique non satisfait. L’identification de facteurs de risque clairs pour la SPPR nécessite une évaluation phénotypique systématique et complète des patients afin d’identifier ceux qui ont le plus besoin d’une intervention précoce ciblée.

INTEGRIN AVB6 AS A THERAPEUTIC TARGET FOR PRIMARY SCLEROSING CHOLANGITIS – ASSOCIATED CHOLANGIOCARCINOMA Yury V. Popov, MD, PhD, Director, Liver Fibrosis Research, Assistant Professor of Medicine, Division of Gastroenterology and Hepatology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA, Amount Awarded : USD $60,000 over two years. Résumé du projet : Le cholangiocarcinome (CCA) est un cancer du foie et des voies biliaires de cause inconnue et dont l’incidence augmente dans le monde entier. Le CCA est une complication dévastatrice de CSP, difficile à diagnostiquer et associée à une mortalité élevée. Les options thérapeutiques sont extrêmement limitées car les patients atteints d’un CCA associé à CSP ne peuvent souvent pas bénéficier d’une transplantation hépatique. En l’absence d’options médicamenteuses dans le traitement de l’ACC associé à CSP, de mauvais pronostic et de mortalité élevée, de nouvelles approches thérapeutiques sont nécessaires de toute urgence. L’intégrine αvβ6 est un récepteur de surface cellulaire du tissu épithélial qui est pratiquement absent des foies normaux. Il a été démontré qu’elle est fortement régulée à la hausse sur les cellules épithéliales des voies biliaires activées et sur les cellules hépatiques présentant des caractéristiques de transformation ductulaire, en corrélation avec le stade de fibrose, à la fois dans les modèles de fibrose chez les rongeurs et chez les patients souffrant de maladies hépatiques chroniques. L’intégrine αvβ6 lie et active le facteur de croissance transformant bêta et est exprimée sur les cellules progénitrices du foie qui sont liées à la fois à la fibrose biliaire et à la formation du cancer. Cette étude propose de développer un modèle d’ACC dans un modèle murin de CSP (mdr2-/-) et d’évaluer l’impact de l’intégrine αvβ6 sur le développement de l’ACC et le potentiel thérapeutique possible des médicaments ciblant cette voie. Étant donné que plusieurs inhibiteurs spécifiques de l’αvβ6 sont actuellement à différents stades de développement de médicaments pour d’autres indications, une traduction rapide des résultats dans la pratique clinique est possible. Étude achevée (2019) Mise à jour : Au cours de la première année, un nouveau modèle murin de cholangiocarcinome (CCA) a été établi sur un fond CSP-like Mdr2-/-, appelé modèle SB CCA.Mdr2-/-. La susceptibilité à l’ACC dans ce système est due aux lésions biliaires et à la fibrose chez les souris Mdr2-/-, ce qui récapitule la prédisposition au cancer biliaire chez l’homme CSP. La plupart des CCA survenant chez les souris SB CCA.Mdr2-/- expriment divers niveaux d’intégrine αvβ6. Au cours de la deuxième année, nous avons affiné la caractérisation du modèle en le répliquant (et donc en augmentant la taille des échantillons à au moins 9 souris/groupe), en effectuant une analyse de survie à long terme et en interrogeant l’influence des fonds génétiques communs des souris de laboratoire (FVB, C57Bl/6, BALB/c) sur la susceptibilité et la croissance des CCA. Ces tests ont confirmé 1) la reproductibilité du modèle, 2) les différences majeures dans la tumorigenèse observées entre les hôtes sains et les hôtes fibrotiques, et 3) l’établissement des critères de substitution et des critères d’évaluation pour les futurs tests d’efficacité thérapeutique. En outre, nous avons utilisé des double-mutants Mdr2-/-;Rag1-/- déficients en cellules T et B pour démontrer que l’immunité adaptative limite fonctionnellement la croissance du CCA, ce qui suggère que notre modèle est approprié pour tester de nouvelles immunothérapies. Les expériences en cours interrogent le rôle de l’αvβ6 et des intégrines apparentées en tant que cible thérapeutique potentielle dans l’ACC associé à CSP en utilisant des approches génétiques et pharmacologiques dans le modèle SB CCA.Mdr2-/-. Nous préparons un manuscrit décrivant le modèle et développons plusieurs demandes de subventions, à la fois NIH et parrainées par l’industrie, qui découlent directement de la recherche soutenue par cette subvention. Avril 2020 – Publication: Un nouvel agoniste FXR sans acide biliaire, l’EDP-305, supprime puissamment les lésions hépatiques et la fibrose sans aggraver la réaction ductulaire « Conclusions : EDP-305 a puissamment amélioré les lésions hépatiques préétablies et la fibrose hépatique dans les modèles biliaires et métaboliques murins de maladie du foie, soutenant l’évaluation clinique d’EDP-305 dans les maladies fibrotiques du foie, y compris les cholangiopathies et la NASH. »

Steven P. O’Hara, PhD, professeur adjoint de médecine et de biochimie/biologie moléculaire, Mayo Clinic, Rochester, MN, États-Unis Montant accordé : 60 000 USD sur deux ans. Résumé du projet : Les données émergentes, y compris les travaux de notre laboratoire et de notre groupe de recherche clinique, suggèrent des mécanismes fondamentaux associés à la maladie dans la cholangite sclérosante primaire (CSP) qui sont centrés sur des molécules dérivées de l’intestin et amenées au foie par la circulation portale (axe intestin-foie). Il a été proposé que l’axe intestin-foie joue un rôle important dans l’initiation, la progression et les événements cliniques indésirables associés à CSP; toutefois, cette hypothèse n’a pas été directement testée à ce jour. Notre objectif est de déterminer s’il existe des différences dans les métabolites (protéines, graisses et autres produits chimiques) dans la veine porte (qui achemine le sang des intestins vers le foie) et dans la bile entre les personnes atteintes de cholangite sclérosante primitive et celles qui n’en sont pas atteintes ( CSP). Nous pensons que les patients atteints de CSP présenteront des altérations distinctes des métabolites de la veine porte et de la bile par rapport aux témoins, et que ces altérations pourront faire l’objet de thérapies futures.