Ce résumé de publication d’un article révolutionnaire sur la CSP publié en 2024 dans le Journal of Hepatology est conçu pour communiquer des données scientifiques importantes sur la CSP aux personnes pour lesquelles cela compte le plus, celles qui sont touchées par la CSP.
Un résumé vulgarisé de l’article du Journal of Hepatology 2024 sur la recherche révolutionnaire sur la CSP du laboratoire du Dr Sonya MacParland, scientifique principal au Ajmera Transplant Centre à l’UHN et professeur au département de médecine de laboratoire et de pathobiologie et au département d’immunologie de l’Université de Toronto,
Cet article fait partie d’une série qui met en lumière les efforts de recherche sur la CSP au Canada et les scientifiques dévoués qui font avancer le domaine. Cette fois, nous nous concentrons sur les travaux récents du Dr Sonya MacParland, immunologiste hépatique et scientifique au University Health Network, dont l’équipe élabore l’une des cartes les plus détaillées du foie humain atteint de CSP et du foie sain, dans le but d’identifier les résultats générés par les différences entre le foie atteint de CSP et le foie sain.
Sonya MacParland est immunologiste et professeur aux départements d’immunologie, de médecine de laboratoire et de pathobiologie de l’université de Toronto. Elle dirige également un programme de recherche à l’Ajmera Transplantation Centre au sein de l’University Health Network (UHN), qui se concentre sur l’avancement de notre compréhension du foie.
Sa fascination pour le foie a commencé pendant ses études supérieures, lorsqu’elle a étudié la façon dont le foie réagit aux infections virales. Cet intérêt précoce s’est approfondi après avoir rejoint l’Université de Toronto, où elle s’est mise en relation avec des chercheurs de la communauté des transplantations et a été de plus en plus attirée par la biologie complexe du foie. À l’époque, et même aussi récemment qu’en 2016, les scientifiques ne disposaient pas encore d’une image complète de tous les types de cellules qui composent le foie. Le Dr MacParland a mis en évidence l’un des principaux défis à relever : Il est difficile d’identifier des types de cellules distincts dans un échantillon de tissu provenant d’un organe comme le foie, car les différents types de cellules hépatiques peuvent être difficiles à isoler et à caractériser, et leurs fonctions dépendent de leur emplacement et de leurs interactions les unes avec les autres.
En 2018, le groupe du Dr MacParland a publié la première caractérisation à haute résolution de tous les types de cellules du foie humain sain à l’aide d’une technologie appelée séquençage de l’ARN unicellulaire (voir ici). Le groupe a ensuite publié ses conclusions selon lesquelles une deuxième technologie, appelée séquençage de l’ARN d’un seul noyau, a ajouté des informations supplémentaires sur certains types de cellules du foie que la première technologie n’avait pas capturées ; chacune des deux technologies à haute résolution capture certains types de cellules mieux que l’autre (voir ici). Ces deux publications ont jeté les bases de l’utilisation de ces technologies pour mieux comprendre quelles cellules et quels gènes sont exprimés différemment dans le foie de la CSP par rapport au foie sain.
Comprendre les CSP, cellule par cellule
L’un des défis du traitement de la CSP réside dans le fait que nous ne comprenons pas entièrement quelles cellules sont impliquées dans la maladie ou comment elles évoluent au fil du temps. Pour répondre à cette question, les membres de l’équipe du Dr MacParland, dirigée par les Dr Tallulah Andrews et Diana Nakib, et leurs collaborateurs ont utilisé ces technologies de pointe pour examiner des dizaines de milliers de cellules individuelles provenant de foies sains et de foies affectés par la CSP (voir ci-dessous la note de bas de page* sur la manière dont ces cellules sont obtenues). Leur approche comprenait les deux technologies de séquençage de l’ARN (cellule unique et noyau unique), ainsi que la transcriptomique spatiale, qui permet aux scientifiques de voir non seulement quelles cellules sont présentes, mais aussi où elles se trouvent dans le foie et ce qu’elles font (voir la note de bas de page# pour plus de détails sur ces technologies). Les résultats de ces travaux ont été publiés dans un article de recherche de 2024 intitulé « Single-cell, single-nucleus, and spatial transcriptomics characterization of the immunological landscape in the healthy and CSP human liver » (trouvé ici). Le Réseau de santé universitaire a célébré la publication de ces travaux novateurs sur la CSP dans un communiqué de presse ici.
Principales découvertes de l’étude
- Le foie sain est plus complexe qu’on ne le pensait: L’équipe a étendu sa précédente carte du foie sain de 8 échantillons de tissus à 24 échantillons de tissus et a identifié 10 types distincts de macrophages, un type de cellule immunitaire qui joue un rôle important dans l’inflammation et la réparation.
- Les macrophages de la CSP se comportent différemment: Macrophage signifie littéralement « gros mangeur », car sa tâche principale est de détruire les envahisseurs étrangers et de patrouiller les tissus dans tout le corps. Dans la CSP, un type de macrophage habituellement impliqué dans la cicatrisation était présent dans les zones cicatricielles du foie, mais il était moins réactif aux signaux de danger. Cela suggère que ces cellules immunitaires pourraient contribuer à l’inflammation chronique plutôt que d’aider à la résoudre.
- Les hépatocytes commencent à ressembler aux cellules du canal biliaire: Dans les zones cicatrisées du foie (fibrose), certaines cellules du foie (hépatocytes) commencent à se comporter et à ressembler à des cellules du canal biliaire. Cette transformation peut être une tentative de réparation du foie ou faire partie du processus de la maladie.
- Les cellules immunitaires se rassemblent dans le tissu cicatriciel: Lorsque le foie est blessé, il envoie un signal qui agit comme un aimant pour les cellules immunitaires, les attirant vers les zones endommagées. Grâce à la cartographie spatiale, l’équipe a pu voir non seulement quels macrophages étaient présents, mais aussi leur emplacement et la façon dont ils sont disposés les uns par rapport aux autres dans le tissu. Ce point est important, car l’emplacement d’une cellule peut grandement influencer son comportement et ses interactions avec les cellules voisines. Les cellules T, les cellules B et différents types de macrophages ont interagi dans ces zones, perpétuant peut-être la maladie. Dans les zones saines et non cicatrisées du foie, il n’y avait pas beaucoup de ces cellules immunitaires inflammatoires. Au contraire, l’équipe a trouvé de nombreuses cellules immunitaires résidentes du foie, qui étaient dans un état calme, aidant à l’entretien normal plutôt que de provoquer une inflammation
L’importance pour les patients
Cette étude donne aux scientifiques l’image la plus complète de ce à quoi ressemble le foie CSP au niveau cellulaire et identifie des cellules et des voies immunitaires spécifiques qui pourraient être ciblées dans de futurs traitements. L’étude fournit également un atlas de données gratuit et accessible au public, afin que les chercheurs du monde entier puissent s’appuyer sur ces résultats. Des ressources interactives en libre accès permettant d’exploiter les données transcriptomiques spatiales sont disponibles ici. Cela signifie que dans une section de foie de CSP, vous pouvez regarder où les gènes et les cellules sont exprimés, c’est-à-dire où ils sont « allumés » et activement utilisés par une cellule pour effectuer une tâche.
Ce qui est peut-être le plus important, c’est que ce travail a été rendu possible grâce à des collaborations interdisciplinaires entre des scientifiques, des chirurgiens greffeurs, des patients, des bioinformaticiens et PSC Partners Canada Seeking a Cure. Plusieurs patients et représentants de patients ont aidé à orienter l’étude, en veillant à ce que les questions posées soient significatives pour les personnes vivant avec la CSP. Des patients et des représentants de patients, tels que Mary Vyas (cofondatrice et présidente de PSC Partners Canada), Rachel Gomel (Conseil d’administration de PSC Partners Canada), le Dr Katie Bingham (membre de la communauté de PSC Partners Canada) et Virve Aljas (expert en communication bénévole), ont été impliqués depuis le début de ce projet, aidant à fixer les priorités, examinant les documents de l’étude, interprétant les résultats et déterminant la façon dont les résultats sont partagés avec la communauté lors des événements d’application des connaissances et des conférences pour les patients.
Perspectives d’avenir
La recherche sur les CSP a souvent pris du retard en raison de la rareté et de la complexité de la maladie. Mais avec ce nouvel atlas du foie, le domaine dispose d’une carte détaillée pour guider la recherche. Comme le souligne l’équipe du Dr MacParland, ce n’est qu’un début ; les études en cours et à venir porteront sur les stades précoces de la maladie et sur l’évolution de la CSP au fil du temps, ainsi que sur l’interaction entre le foie et l’intestin dans la CSP-IBD. L’espoir est qu’une meilleure compréhension se traduise par de meilleurs soins et, à terme, par de véritables options thérapeutiques pour les personnes vivant avec la CSP.
Notes de bas de page
*Les cellules sont obtenues en traitant des foies sains et CSP avec des enzymes qui décomposent les protéines qui maintiennent les cellules du foie ensemble – de cette façon, nous sommes en mesure de générer une soupe de cellules immunitaires et non immunitaires suspendues qui composent le foie.
Le séquençage de l’ARN d’une seule cellule et d’un seul noyau sont des technologies qui permettent de caractériser l’expression génétique de tous les gènes d’un génome, sous forme d’ARN, dans le cytoplasme et le noyau des cellules d’un échantillon, respectivement. Cela permet de comprendre à très haute résolution comment l’expression des gènes diffère d’une cellule à l’autre dans un échantillon, mais aussi d’un échantillon à l’autre et d’un type de maladie à l’autre, comme les cellules saines par rapport aux CSP. La transcriptomique spatiale est une couche supplémentaire qui permet d’identifier où ces cellules et ces gènes peuvent résider dans un tissu, fournissant ainsi plus d’informations sur les cellules qui peuvent interagir dans un tissu.
Auteur : Diana Nakib, avec le soutien de Mary Vyas et Rachel Gomel.
